La serie cuenta la historia de un grupo de personas cuyas personalidades fueron vaciadas de cuajo y reemplazadas por otras, para que puedan llevar adelante diferentes misiones. A esta gente se las denomina con el simpático nombre de "dolls"; hombres y mujeres de carne y hueso programados para realizar diferentes tareas. Cumplida la misión, los dolls son "vaciados" nuevamente para quedar en suspenso en un laboratorio ultrasecreto, que lleva por nombre "Casa de Muñecas" (Dollhouse).

La trama principal sigue a Echo, una joven dolls que comienza a deshilvanar el secreto que la envuelve. ¿Quién soy? ¿Quién me creó? ¿Qué hay de bueno en mí? ¿Y qué hay malo?, serán algunas de las preguntas que la muchacha procurará desentrañar.

Hay otros personajes en la historia, como los responsables del extraño laboratorio, entre quienes se destaca Topher Brink, un genio sin escrúpulos encargado de manipular la memoria de los dolls. También hay dos muñecos aliados de Echo y un agente del FBI que -aunque todo indique que la gente está allí de manera voluntaria- está obsesionado por penetrar en el misterioso proyecto y sacar a la luz toda la verdad.

La serie, aunque cancelada en la segunda temporada, tendrá un final en el que todo cierre.