El doctor Horrible trata de formar parte de la liga del mal, y usará todo su ingenio para crear singulares armas de destrucción en la lucha contra su gran enemigo: el Capitán Martillo. Al mismo tiempo este singular antihéroe está enamorado de Penny, a quien conoció en una lavandería, bajo su identidad secreta.

Esta serie es un musical que consta de tres espisodios de quince minutos cada uno, creados por Joss Whedon exclusivamente para internet durante la última huelga de guionistas.