La serie narra los pormenores y la vida cotidiana en una conocida agencia publicitaria de Chicago, en la que trabaja una dupla creativa compuesta por dos protagonistas muy antagónicos. Uno de ellos (Conner) es desordenado, soltero e impulsivo; el otro (Mason McGuiere), es padre de familia y padece algunas manías insufribles, además de ser extremadamente exigente consigo mismo. Ambos son amigos y cada uno es exitoso en lo suyo, pero todo se desmorona cuando Mason es nombrado director creativo de la firma. A Conner esto no le cae nada bien, y entonces comienza la historia.

Los guiones de Trust Me cuentan con el condimento adicional de nombrar marcas reales, y emplear modismos de la jerga publicitaria, además de retratar el ambiente con mucha verosimilitud. Tanto es así, que la firma de Mason y Conner compite con agencias reales.